Инкапсулированные фолликулярные опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала в новой международной гистологической классификации

Инкапсулированные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) фолликулярного строения, гистологическая диагностика которых иногда бывает затруднена, ранее не были выделены в виде категории пограничных опухолей, как это сделано в новом 4-м издании классификации ВОЗ [1]. Хотя в одном из иностранных практических руководств [2] авторами был представлен алгоритм диагностики, в котором наличие признаков инвазивного роста опухолей ЩЖ фолликулярного строения (капсулярной и/или сосудистой инвазии) положено в основу критериев злокачественности (высокодифференцированного фолликулярного рака, высокодифференцированного рака без дополнительного уточнения (БДУ) и инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака). Отсутствие признаков инвазивного роста (капсулярной и/или сосудистой инвазии) при отсутствии или “недостаточно очевидных” (imperfectly developed) признаках изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака, было предложено расценивать как проявление доброкачественности опухолевого роста (фолликулярные аденомы). Вместе с тем опухоли ЩЖ без признаков инвазивного роста, но с повсеместно или фокально представленными изменениями ядер опухолевых клеток папиллярного типа предлагали классифицировать как инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака. Позднее при анализе гистологических препаратов нескольких сотен случаев опухолей ЩЖ у лиц молодого возраста после аварии на Чернобыльской АЭС был предложен видоизмененный алгоритм диагностики [3], сохранивший термин “инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака” за опухолями с очевидными признаками изменений ядер опухолевых клеток папиллярного типа, независимо от наличия или отсутствия капсулярной инвазии. Кроме этого, для опухолей с сомнительными (неочевидными) признаками изменений ядер папиллярного типа, но с бесспорной капсулярной инвазией предложен термин “высокодифференцированная карцинома БДУ”. Для классификации опухолей с сомнительными изменениями ядер папиллярного типа, а также сомнительной или отсутствующей капсулярной инвазией был предложен термин “высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (НЗП)”. Для классификации опухолей без характерных признаков изменений ядер папиллярного типа, но с сомнительными (неочевидными) признаками капсулярной инвазии был предложен термин “фолликулярная опухоль НЗП”. Данная терминология опухолей НЗП не нашла поддержки в Международной гистологической классификации ВОЗ 2004 г. [4]. Напротив, вместо широкого использования терминов опухолей ЩЖ НЗП было рекомендовано тщательное исследование образцов хирургически удаленной ткани с целью получения категоричного заключения о доброкачественном или злокачественном характере новообразования. Недавнее международное мультидисциплинарное исследование с участием в том числе 24 опытных патологов (из 7 стран мира и 4 континентов), занимающихся диагностикой опухолей ЩЖ, показало назревшую необходимость в пересмотре номенклатуры инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака [5]. Предложение о переименовании неинвазивного инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака было закреплено в новой Международной гистологической классификации ВОЗ 2017 г. [1]. Новая классификационная категория, обозначенная как “неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа” (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features – NIFTP), вошла в число классификационных категорий, составивших группу “других инкапсулированных опухолей ЩЖ фолликулярного строения” наряду с опухолями ЩЖ НЗП. В связи с тем, что NIFTP – это новая категория, а также в связи с тем, что определение категорий опухолей ЩЖ НЗП претерпело некоторые изменения, представляется обоснованным рассмотреть в данном обзоре литературы следующие группы опухолей ЩЖ: неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа (NIFTP); фолликулярная опухоль НЗП (ФО НЗП); высокодифференцированная опухоль НЗП (ВДО НЗП).

Неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа

Как уже было сказано, ранее эта классификационная категория относилась к фолликулярному варианту папиллярного рака, который морфологически достаточно многолик. Отличительной его особенностью, наряду с фолликулярным строением, являются характерные для папиллярного рака особенности ядер опухолевых клеток (увеличение размера, вытянутая форма, просветление хроматина, ядерные борозды и псевдовключения, мелкие ядрышки и утолщенная ядерная мембрана) [6]. Первые описания морфологии указанной категории опухолей относятся к 60-м годам XX века [7]. Концепция морфологической диагностики этой классификационной категории была сформулирована K.T. Chen и J. Rosai в 1977 г. [8]. До выхода в свет нового пересмотра Международной классификации опухолей ЩЖ была попытка создания более детальной классификации этой гетерогенной группы опухолей, объединяемой в категорию фолликулярного варианта папиллярного рака [6]. В основу этого разделения фолликулярного варианта на подтипы положены следующие характеристики: а) наличие или отсутствие собственной капсулы опухоли; б) наличие или отсутствие капсулярной инвазии; в) очаговый или диффузный характер изменений ядер опухолевых клеток, типичный для папиллярного рака. Всего предложено 6 морфологических подтипов фолликулярного варианта папиллярного рака. Первый подтип отличается отсутствием собственной капсулы, инвазивным ростом в окружающие ткани и диффузным (повсеместным) характером изменений ядер опухолевых клеток. Второй подтип характеризует наличие собственной фиброзной капсулы с признаками инвазивного роста и диффузным характером распространенности ядер папиллярного типа. Третий подтип аналогичен второму, но изменения ядер опухолевых клеток папиллярного типа представлены не повсеместно, а носят очаговый характер. Четвертый подтип характеризуется наличием собственной капсулы, отсутствием инвазивного роста и повсеместно представленными опухолевыми клетками с характерными изменениями ядер. Пятый подтип аналогичен четвертому (неинвазивному), но изменения ядер носят очаговый характер. Становится очевидным, что четвертый и пятый подтипы инкапсулированного неинвазивного фолликулярного варианта папиллярного рака в соответствии с новой классификацией следует классифицировать как неинвазивные фолликулярные неоплазии с ядрами папиллярного вида (NIFTP). Шестой подтип – это не что иное как папиллярная микрокарцинома фолликулярного строения, возникшая в пределах фолликулярной аденомы и явившаяся случайной гистологической находкой в аденоме. Справедливости ради следует заметить, что предложение перенести часть инкапсулированных опухолей, в том числе ранее классифицируемых как злокачественные (фолликулярный вариант папиллярного рака) без признаков инвазивного роста (без капсулярной и сосудистой инвазии), в категорию пограничных было высказано несколько ранее, в 2012 г. [9]. Основанием для пересмотра критериев диагностики пограничных опухолей послужили результаты анализа отдаленных результатов хирургического лечения неинвазивных опухолей, продемонстрировавших отсутствие рецидивирования и летальности, связанной с прогрессированием опухоли ЩЖ. Было сделано предложение, что только инвазивный рост опухоли следует считать основополагающим фактором в определении доброкачественности или злокачественности всех форм фолликулярно-клеточных опухолей, невзирая на наличие изменений ядер опухолевых клеток [9]. В 2016 г. [5] опубликованы результаты международного мультидисциплинарного исследования с рекомендацией переименования категории неинвазивного фолликулярного варианта папиллярного рака. Выводы этого исследования базируются на сравнении результатов лечения 109 пациентов с NIFTP и 101 пациента с фолликулярным вариантом папиллярного рака с инвазивным ростом. Многочисленным и представительным международным авторским коллективом разработаны воспроизводимые критерии диагностики NIFTP и статистически обоснована необходимость пересмотра номенклатуры инкапсулированных неинвазивных опухолей. В конечном итоге даны рекомендации по предотвращению необоснованной радикальности хирургического лечения и снижению финансовых затрат на последующую адъювантную терапию (радиойодтерапию) и психологические последствия тотального удаления ЩЖ [5]. Для гистологической диагностики NIFTP и воспроизводимости диагностической процедуры предложены следующие критерии: 1. Инкапсулированность или четкая демаркация опухоли; 2. Фолликулярная картина роста (допустимо не более 1% сосочковых структур, отсутствие псаммомных телец, отсутствие более 30% солидно/трабекулярно/инсулярных структурных компонентов); 3. Изменения ядер “папиллярного типа” заключаются в 6 признаках, которые разделены на 3 категории: а) связанные с размером и формой ядер (увеличение размера/напластование/тесное расположение, вытянутая форма); б) связанные с контурами ядерной мембраны (неровные контуры, борозды, псевдовключения); в) связанные с характеристикой хроматина (просветление с перимембранным распределением/появление оптически прозрачных ядер). Предложена трехуровневая система оценки ядерных признаков, каждому из которых можно присвоить значения от 0 (отсутствие признаков) до 1 (наличие хотя бы одного признака). Сумма признаков по всем трем уровням от 0 до 1 свидетельствует о доброкачественности узлового образования, сумма от 2 до 3 достаточна для установления диагноза NIFTP. Непременным условием для установления диагноза NIFTP должно быть отсутствие признаков капсулярной и васкулярной инвазии опухоли, отсутствие некроза, отсутствие повышенной митотической активности опухолевых клеток, превышающей 3 фигуры митоза на 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа. Предложенный алгоритм диагностики нуждается в комментариях, в частности, в отношении необходимого и достаточного количества образцов опухолевой ткани, особенно ее периферических отделов, для исключения возможности капсулярной инвазии. В пояснении к диагностическим критериям NIFTP сказано, что необходимо адекватное микроскопическое исследование всей поверхности опухолевой капсулы. От того, насколько адекватно исследована опухоль и ее капсула, зависит риск пропуска патологоанатомом признаков инвазии, а, следовательно, и неправильное определение злокачественного потенциала и неадекватный объем хирургического пособия и/или последующей адъювантной терапии. Технические подходы, рекомендующие исследовать тотально капсулу инкапсулированных опухолей с целью дифференциальной диагностики аденом и фолликулярных карцином, пока еще не распространены на инкапсулированные опухоли ЩЖ с ядрами папиллярного типа. Представляется целесообразной разработка принципов, определяющих адекватность исследования образцов тканевого материала в случаях опухолей ЩЖ с ядрами папиллярного типа (таких же, как для всех опухолей ЩЖ фолликулярного строения). Следует разработать критерии микроскопической диагностики инвазивного роста, как это сделано для фолликулярного рака. Например, для вариантов фолликулярной карциномы с минимальной капсулярной инвазией учитывается грибовидная инвазия с тотальной капсулярной пенетрацией опухоли. Для инкапсулированной фолликулярной карциномы с ангиоинвазивным ростом рекомендовано учитывать количество очагов сосудистой инвазии. Что касается иммуногистохимических и молекулярно-генетических особенностей новообразований, отнесенных к категории NIFTP, то предстоит подтвердить ранее полученные результаты изучения экспрессии маркеров злокачественности, таких как галектин-3, фибронектин-1, CITED-1, HBME-1, цитокератин-19, полученных на материале опухолей ЩЖ, ранее классифицированных как фолликулярные варианты папиллярного рака или высокодифференцированные опухоли ЩЖ НЗП. Молекулярно-генетический анализ, выполненный на материале 37 случаев NIFTP, показал, что точковые мутации RAS являются преобладающим молекулярным событием [5], что сближает эту категорию опухолей с фолликулярными новообразованиями, а не классическим папиллярным раком, для которого характерны точковые мутации BRAF V600E или перестройки RET-онкогена.

Фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала

Определение указанной категории, которая включена в классификационную группу “других инкапсулированных опухолей фолликулярного строения”, ранее было предложено международной группой патологов Чернобыльского банка ткани [3]. Оно в основном не претерпело изменений в новой классификации. Под ФО НЗП следует понимать инкапсулированную или четко отграниченную опухоль из высокодифференцированных клеток фолликулярного происхождения с отсутствием изменений ядер папиллярного типа, но с наличием сомнительных признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии (в предложениях патологов Чернобыльского банка ткани речь шла лишь о сомнительной капсулярной инвазии). Эта категория опухолей занимает промежуточное (пограничное) положение между фолликулярными аденомами и фолликулярным раком. Неполная или сомнительная капсулярная инвазия характеризуется тем, что клетки фолликулярной опухоли проникают в собственную капсулу, но не на всю ее толщу. При этом может формироваться, а может и не формироваться картина, обозначаемая как “грибовидная капсулярная инвазия”. Многие авторы полагают [1], что для установления капсулярной инвазии (а, следовательно, и диагноза фолликулярной карциномы) необходимо тотальное прорастание опухолью собственной капсулы или наличие сосудистой инвазии. Проникновение опухоли в собственную капсулу в виде выпячиваний или наличие отдельных “замурованных” опухолевых клеток среди коллагеновых волокон расценивается как недостаточное для диагноза фолликулярной карциномы. Это в свою очередь служит основанием для использования классификационной категории ФО НЗП. К признакам сомнительной (спорной) капсулярной инвазии не должны относиться: а) разрыв капсулы вследствие хирургических манипуляций или предшествующей тонкоигольной пункционной аспирационной биопсии; б) подворачивание края гистологического среза при переносе среза парафинового блока на предметное стекло. Сосудистая инвазия считается сомнительной в случаях, когда отсутствует эндотелиальная выстилка вокруг групп мелких опухолевых клеток, расположенных в просвете кровеносных сосудов опухолевой капсулы. Сосудистая инвазия не может считаться убедительной, когда группы опухолевых клеток граничат с просветом кровеносных сосудов собственной фиброзной капсулы опухоли, лишь создавая видимость начала роста в просвет сосуда. Несомненно, что для исключения истинного инвазивного роста (капсулярной и/или сосудистой инвазии) необходимо тщательное исследование всей периферической части опухоли. Неадекватно малое количество исследованных образцов опухоли с собственной капсулой не дает основания классифицировать опухоль как новообразование НЗП. В противном случае в скором будущем можно ожидать, что все инкапсулированные фолликулярные новообразования могут попасть в категорию НЗП. В этой связи очень большая ответственность должна быть возложена на патологоанатомов, производящих макроскопическое описание и вырезку операционного материала хирургически удаленных новообразований ЩЖ. Существует реальная опасность, что в целях экономии расходных материалов в условиях недофинансирования и экономии рабочего времени при дефиците кадров будет выбрано неприемлемое решение использования появившейся классификационной категории опухолей ЩЖ НПЗ для отнесения в нее всех инкапсулированных фолликулярных опухолей даже без попытки разобраться в истинном злокачественном потенциале новообразования. Решение проблемы представляется в клинико-анатомических разборах каждого случая и административных мерах к подразделениям с необоснованно высоким процентом опухолей ЩЖ НЗП. В публикации американских авторов от 2008 г. обозначен показатель в 10% хирургически удаленных инкапсулированных фолликулярных опухолей с атипией ядер опухолевых клеток, позволяющей классифицировать новообразования как высокодифференцированные опухоли НЗП [10].

Высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала

В отличие от предыдущей классификационной категории определение высокодифференцированных ОЩЖ НЗП, представленное экспертами Чернобыльского банка ткани, претерпело изменение после выхода в свет новой международной классификации. Это связано с тем, что международной группой патологов Чернобыльского банка ткани [3] было предложено использовать указанный термин для обозначения инкапсулированных опухолей ЩЖ фолликулярного строения с отсутствием или сомнительными признаками капсулярной инвазии и очаговыми, недостаточными для категоричного принятия решения о папиллярной карциноме изменениями ядер опухолевых клеток. Новая классификация опухолей ЩЖ ВОЗ предполагает разделение указанных опухолей на две группы: 1) высокодифференцированные опухоли НЗП (ВДО НЗП), характеризующиеся сомнительными свойствами инвазивного роста (неочевидная капсулярная и/или сосудистая инвазия) и сомнительными или очевидными изменениями ядер опухолевых клеток; и 2) неинвазивные фолликулярные опухоли с ядрами папиллярного типа (NIFTP). Критерии диагностики второй группы нами уже рассмотрены. Несомненно, что пересмотр критериев с выделением указанной группы опухолей потребует не только изменения принципов проспективной диагностики, но и реклассификации опухолей, которые ранее были диагностированы как инкапсулированные фолликулярные варианты папиллярного рака без признаков инвазивного роста. Ретроспективное исследование представляет интерес в получении отдаленных результатов лечения (безрецидивной выживаемости) в зависимости от объема выполненного хирургического вмешательства (тотальная или гемитиреоидэктомия) и в установлении диагностической значимости дополнительных методов морфологического анализа (например, ряда иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с определенным злокачественным потенциалом опухолей) для уточнения злокачественного потенциала первой группы. Ранее были предприняты попытки уточнения злокачественности опухолей ЩЖ НЗП с использованием иммуногистохимических маркеров. M. Papotti и соавт. [11], исследовав иммуноэкспрессию галектина-3 и HBME-1 опухолевыми клетками 21 опухоли ЩЖ НЗП (8 ФО НЗП и 13 ВДО НЗП), обнаружили, что 62,5% ФО НЗП и 92,3% ВДО НЗП экспрессировали хотя бы один из перечисленных маркеров злокачественности. M.L. Prasad и соавт. [12] изучили различия экспрессии и коэкспрессии целой панели иммуногистохимических маркеров (галектин-3, фибронектин-1, CITED-1, HBME-1 и цитокератин-19) в опухолевых клетках доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ и показали возможности использования этих маркеров для дифференциальной диагностики. Специфичность коэкспрессии всех пяти маркеров превышала 90% в злокачественных опухолях. Однако коэкспрессия трех маркеров обнаружена не только в 100% карцином, но и в 24% аденом. S. Fisher и S.L. Asa [13] проанализировали данные литературы, касающиеся диагностической значимости почти двух десятков иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров злокачественности опухолей ЩЖ, развивающихся из фолликулярного эпителия, и пришли к заключению, что для установления злокачественности опухоли ЩЖ в случаях, представляющих затруднения при использовании рутинных методов морфологической диагностики, недостаточно использования какого-либо одного маркера. Наиболее оптимальным может быть использование панели маркеров, а также оценка молекулярно-генетического профиля опухоли. T. Scognamiglio и соавт. [14] применили полученные показатели специфичности таких маркеров злокачественности, как HBME-1, галектин-3, цитокератин-19, CITED-1, для дифференциальной диагностики фолликулярного варианта папиллярного рака и инкапсулированных новообразований фолликулярного строения с сомнительными признаками, недостаточными для категоричного заключения о папиллярной карциноме. В соответствии с новой классификацией эта неопределенная категория опухолей, по-видимому, сочетала бы в себе NIFTP и ВДО НЗП. Авторы [14] установили наивысшие показатели специфичности (96%) экспрессии клетками злокачественных опухолей HBME-1, тогда как экспрессия цитокератина-19 была наиболее чувствительной (96%) в диагностике злокачественных опухолей. Специфичность диагностики злокачественности новообразования достигала 100% при коэкспрессии HBME-1 и цитокератина-19. Характер экспрессии указанных маркеров клетками пограничных опухолей занимал промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными новообразованиями. Результаты работы показали отличающийся злокачественный потенциал этой категории опухолей в спектре новообразований от доброкачественной фолликулярной аденомы до злокачественного фолликулярного варианта папиллярного рака. Изучение иммуноэкспрессии маркеров злокачественности (галектина-3, цитокератина-19, HBME-1, фибронектина и циклина D1) клетками 53 пограничных опухолей в сравнении с группами из 51 доброкачественной и 87 злокачественных новообразований было выполнено с учетом отдаленных результатов безрецидивной выживаемости пациентов [15]. Было установлено, что 3,9% доброкачественных и 41,5% пограничных опухолей экспрессируют маркеры злокачественности с уровнем специфичности 98–100%. Отдаленные результаты наблюдения за пациентами в течение 1–10 лет после хирургического вмешательства по поводу пограничных опухолей в объеме гемитиреоидэктомии показали отсутствие прогрессирования опухолевого роста. Эти результаты позволили прийти к заключению, что некоторые доброкачественные и пограничные опухоли представляют собой новообразования с низким злокачественным потенциалом и имеют благоприятный прогноз.

Заключение

Гистологическая диагностика инкапсулированных опухолей щитовидной железы, имеющих фолликулярное строение, в ряде случаев сопряжена со значительными трудностями, преодоление которых состоит в определении диагностической значимости критериев злокачественности. Критерий очевидной (бесспорной, явной) капсулярной и/или сосудистой инвазии является первостепенно значимым для принятия решения о злокачественности новообразования. Ранее считавшийся не менее важным критерий изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака (фолликулярного варианта в случае опухолей фолликулярного строения), должен также приниматься во внимание, но как второстепенный по отношению к критерию инвазивного роста опухоли. Для инвазивных опухолей фолликулярного строения с ядрами папиллярного типа учет характеристики ядер важен для принятия решения о классификации опухоли как фолликулярного варианта папиллярного рака, а не фолликулярной карциномы. Для неинвазивных фолликулярных опухолей с ядрами папиллярного типа предложен отдельный термин и соответствующий код международной гистологической классификации (8349/1) по причине благоприятного прогноза и возможности выполнения пациентам органосберегающих хирургических вмешательств. Сомнительные признаки капсулярной и/или сосудистой инвазии и сомнительные или очевидные признаки изменений ядер опухолевых клеток позволяют отнести новообразования к категории высокодифференцированных опухолей ЩЖ НЗП. Наконец, отсутствие характерных для папиллярной карциномы изменений ядер опухолевых клеток и наличие сомнительных (недостаточных, неочевидных, неполных) признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии дают основания классифицировать опухоль как фолликулярное новообразование НЗП. Новая классификация таит скрытые опасности отнесения к категориям неопределенных (пограничных) опухолей неадекватно исследованных с точки зрения количества взятых на исследование образцов периферических отделов (капсулы) опухолей. Вместе с тем классификация опухолей ЩЖ НЗП имеет перспективы для накопления фактических данных, касающихся этой категории опухолей. Данная категория опухолей ранее ускользала из поля зрения многих патологоанатомов с точки зрения возможности использования современных методов морфологического анализа, включая высокотехнологичные иммуногистохимические и молекулярно-генетические, которые позволят установить истинный потенциал злокачественности новообразований, классифицированных с помощью рутинных технологий (и в соответствии с новой классификацией) как пограничные, или опухоли неопределенного злокачественного потенциала.

Дополнительная информация

Источник финансирования. ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” Минздрава России, Москва, Россия.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.