ПОЛИМОРФИЗМ A49G ГЕНА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО Т-ЛИМФОЦИТ-СВЯЗАННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА 4 (CTLA4), СВЯЗЬ С АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОПУЛЯЦИИ НОВОСИБИРСКА

Обследовано 105 больных с болезнью Грейвса (БГ), 101 пациент с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз и 150 — без тиреоидной патологии. Проведен анализ ассоциаций полиморфного маркера A49G гена цитотоксического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4) с БГ и АИТ с исходом в гипотиреоз. У больных БГ гомозиготный генотип GG и аллель G встречается достоверно чаще, чем в группе здоровых (р = 0,032, р = 0,016 соответственно). Аллель G и генотип GG ассоциированы с повышенным риском наличия БГ в новосибирской популяции — ОIII = 1,6, 95% ДИ, 1,1—2,2; ОIII = 2,4, 95% ДИ, 1,2—5,0 соответственно. Выявлены гендерные различия в частоте генотипов и аллелей A49G гена CTLA4 у больных БГ. В группе больных мужчин гомозиготный генотип GGвстречается достоверно чаще, чем в группе здоровых: 34 против 13%; χ 2 = 7,9; р = 0,005), носительство аллеля G также достоверно чаще, чем в группе здоровых: 61 против 41%; χ 2 = 6,31; р = 0,012. Обнаруженные особенности в ассоциации аллеля G и генотипа GG с повышенным риском БГ отмечены лишь у мужчин (ОШ = 2,2 и 9,1 соответственно). У женщин подобных особенностей не отмечено. У больных с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз (как у мужчин, так и у женщин) по сравнению с контрольной группой не выявлено достоверной разницы в частотах генотипов и аллелей полиморфизма A49G изучаемого гена.

болезнь Грейвса, аутоиммунный тиреоидит, полиморфные маркеры, гены-кандидаты, популяция Новосибирска

1. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тиреоидология: Руководство / Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. М.: Медицина, 2007. 816 с.

2. Дедов И.И. Эндокринология: Учебник / Дедов И.И., Мельничеко Г.А., Фадеев В.В.. М.: Медицина, 2000. 632 с.

3. Савостьянов К.В., Чистяков Д.А., Петунина Н.А. и др. Генетическая предрасположенность к развитию диффузного токсического зоба в популяции Москвы // Пробл. эндокринол. 2004. Т. 50. № 6. С. 10-13.

4. Chistyakov D.A., Savost’anov K.V., Turakulov R.I. et al. Complex association analysis of graves disease using a set of polymorphic markers // Mol. Genet. Metab. 2000. V. 70(3). P. 214-218.

5. Cho H.J., Chung J.H., Kim I.S. et al. Lack of a genetic association between the CTLA-4 gene and Graves’ disease in Koreans // Thyroid. 2006. V. 16. P. 237-241.

6. Hadj Kacem H., Bellassoued M., Bougacha-Elleuch N. et al. CTLA-4 gene polymorphisms in Tunisian patients with Graves’ disease // Clin. Immunol. 2001. V. 101(3). P. 361-365.

7. Harper K., Balzano C., Rouvier E. et al. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location // J. Immun. 1991. V. 147. P. 1037-1044.

8. Kinjo Y., Takasu N., Komiya I. et al. Remission of Graves’ hyperthyroidism and A/G polymorphism at position 49 in exon 1 of cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 gene // J. Clin. Endocr. Metab. 2002. V. 87. P. 2593-2596.

9. Kotsa K., Watson P.F., Weetman A.P. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis// Clin. Endocrinol. 1997. V. 46. P. 551-555.

10. Kouki T., Gardine C. A., Yanagawa T., Degroot L.J. Relation of 3 Polymorphisms of the Ctla-4 Gene in Patients with Graves-Disease // J. Endocrinol. Investigat. 2002. V. 25. P. 208-213.

11. Kouki T., Sawai Y., Gardine C.A. et al. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves’ disease // J. Immun. 2000. V. 165. P. 6606-6611.

12. Kristiansen O.P., Larsen Z.M., Pociot F. CTLA-4 in autoimmune diseases - a general susceptibility gene to autoimmunity? // Genes Immun. 2000. V. 1. P. 170-184.

13. Linsley P.S., Nadler S.G., Bajorath J. et al. Binding stoichiometry of the cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA-4): a disulfide-linked homodimer binds two CD86 molecules // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 15417-15424.

14. Magistrelli G., Jeannin P., Herbault N. et al. A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells // Europ. J. Immun. 1999. V. 29. P. 3596-3602.

15. Nithiyananthan R., Heward J.M., Allahabadia A. et al. Polymorphism of the CTLA-4 gene is associated with autoimmune hypothyroidism in the United Kingdom // Thyroid. 2002. V. 12(1). P. 3-6.

16. Oaks M.K., Hallett K.M. Cutting edge: a soluble form of CTLA-4 in patients with autoimmune thyroid disease // J. Immun. 2000. V. 164. P. 5015-5018.

17. Park Y.J., Chung H.K., Park D.J. et al. Polymorphism in the promoter and exon 1 of the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans // Thyroid. 2000. V. 10(6). Р 453-459.

18. Petrone A., Giorgi G., Mesturino C.A. et al. Association of DRB1*04-DQB1*0301 haplotype and lack of association of two polymorphic sites at CTLA-4 gene with Hashimoto’s thyroiditis in an Italian population // Thyroid. 2001. V. 11(2). P. 171-175.

19. Sahin M., Erdogan M.F., Erdogan G. Cytotoxic. T lymphocyte-associated molecule-4 polymorphisms in Turkish Graves’ disease patients and association with probability of remission after antithyroid therapy // Eur. J. Intern. Med. 2005. V. 16 (5). P. 352-355.

20. Bednarczuk T., Hiromatsu Y., Fukutani T. et al. Association of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism and non-genetic factors with Graves’ ophthalmopathy in European and Japanese populations // Eur. J. Endocrinol. 2003. V. 148. P. 13-18.

21. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D.A. et al. Mapping the major susceptibility loci for familial Graves’ and Hashimoto’s diseases: Evidence for genetic heterogeneity and gene interactions // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. V. 84. P. 4656-4664.

22. Tomer Y., Greenberg D.A., Barbesino G. et al. CTLA-4 and not CD28 is a susceptibility gene for thyroid autoantibody production // J. Clin. Endocr. Metab. 2001. V. 86. P. 1687-1693.

23. Ueda H., Howson J.M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. 2003. V. 423. P. 506-511.

24. Vaidya B., Imrie H., Perros P. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism confers susceptibility to thyroid associated orbitopathy // Lancet. 1999. V. 354. P. 743-744.